由于目前人們對蛋白藥物的結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的研究有限，一般難以通過預(yù)先設(shè)計，改變個別氨基酸序列或修飾，以大幅度提高新蛋白質(zhì)的活性，因此基于設(shè)計的蛋白質(zhì)藥物改造難度很大，鮮有成功案例，尤其是在醫(yī)藥領(lǐng)域更如此；另外，即使可以通過篩選發(fā)現(xiàn)高親和力的蛋白質(zhì)變異體，也不能確定蛋白質(zhì)變異體在體內(nèi)具有高的生物學(xué)活性。發(fā)現(xiàn)高活性的新蛋白，首先要產(chǎn)生盡可能多的蛋白質(zhì)基因的變異體庫供篩選；其次，需要有篩選變異體庫中的高活性克隆的可行性技術(shù)，而不是分別通過繁雜的單個克隆的表達與純化，再測定各個變異體的活性，因為針對大量變異體，這種常規(guī)的技術(shù)路線的工作量將是無法想像；再者，篩選高活性蛋白變異體的體系與終點指標盡可能與體內(nèi)活性具有高度相關(guān)性，而不僅僅是檢測變異體高的結(jié)合活性或親和力。